干眼是由于泪膜功能异常导致患者视觉质量和生活质量下降的常见眼表疾病，世界范围内干眼的患病率为5%~35%，中国干眼患者人数居全球首位。随着干眼相关研究的不断深入，干眼的诊断技术和治疗方法日新月异，国际泪膜与眼表协会、亚洲干眼协会以及中国与干眼研究相关的学术机构制订了一系列的干眼诊疗指南或共识，核心的理念是规范和指导临床干眼的诊疗流程，提高诊疗效率。干眼的致病危险因素众多，发病机制复杂，根据干眼发生的主要危险因素以及类型和严重程度，遵循共识和指南的原则进行个体化治疗是干眼诊疗的最终目标，而实现个体化治疗的前提和基础是干眼的精准诊断。《中国干眼专家共识：检查和诊断（2020年）》对当前干眼的主要诊断技术特点和临床价值进行了阐述，并根据从非接触到接触、从无创到有创、从局部到全身的检查原则，提供了干眼临床诊断路径和诊断标准，实现干眼的快速诊断。但是，临床如何高效、正确进行干眼的病因诊断、亚型划分及严重程度判断，仍然存在许多挑战，如基于荧光素染色的泪膜稳定性评价和基础泪液分泌试验等经典的干眼诊断技术是否应逐步让位于基于影像学评估的非接触性诊断技术，在干眼的严重程度判断中不同诊断技术的权重，亚型划分诊断中泪液的组学技术是否起到关键作用等。本文基于干眼精准诊断的要求和内涵，结合不同诊断技术的特点和发展趋势，进行分析和探讨，以期为临床干眼精准诊断理念提供依据，努力促进临床实现干眼的精准诊断。

一、干眼精准诊断面临的挑战和瓶颈

干眼的致病危险因素众多，包括体内激素水平的变化、不良生活环境和生活方式、眼部和全身疾病、药物及手术的影响等。采用泪膜稳定性评价和泪液分泌试验等诊断方法，可对干眼进行快速判断，但是无法分辨干眼的发生原因，因而后续只能采取对症治疗，缓解干眼的症状和体征，而无法进行对因治疗，这也是临床患者干眼反复发作或迁延不愈的主要原因。

干眼不仅诱发因素多，且发病机制也复杂。临床根据眼表的损伤程度将干眼分为不同类型，期望对干眼进行分级治疗。但是，目前的分级方法更多依据泪膜稳定性和角膜染色的评分，存在主观性强、指标单一、量化不足等局限性，更多依赖临床医师的个人经验，不易形成规范统一的治疗决策标准。

干眼的亚型划分一直是干眼研究领域的热点。目前得到广泛认可的划分标准是根据泪膜不同成分异常定义亚型，即水液缺乏型、脂质异常型、黏蛋白异常型、泪液动力学异常型和混合型，并形成了以泪膜为导向的干眼治疗方案，体现了个性化治疗的趋势。然而，此亚型划分方法仅依靠现有的泪膜功能评估方法和影像检查技术，其准确性和可解释性存在较大挑战，而结合泪液组分进行分析，可为干眼的分型提供更多证据。

二、实现干眼精准诊断的努力方向

（一）加强对干眼经典诊断技术价值的挖掘

经典的荧光素染色泪膜破裂时间（fluorescein breakup time of tear film，FBUT）检测和基础泪液分泌试验属于侵入性检查，在一定程度上破坏了泪膜的真实环境，且测量数值变异性较大，致使其在临床的实用性不足，但是这些检查操作简便，无需特殊仪器设备，临界诊断值的特异性较高，故在国内外的干眼诊疗共识中FBUT检测和基础泪液分泌试验依然作为干眼诊断的金标准。同时，干眼的经典诊断技术对于干眼亚型的划分具有重要的参考价值，如无麻醉的基础泪液分泌试验结果≤2 mm/5 min，提示泪液分泌量显著下降，可诊断为水液缺乏型干眼；临床也在推行使用眼表刺激性相对较小的酚红棉线法进行泪液分泌试验，以降低外界刺激造成的泪液反射性分泌对结果的干扰。FBUT不仅可对干眼的程度进行划分，而且泪膜破裂的形态也可作为干眼亚型划分的参考。Yokoi和Georgiev认为可将泪膜破裂形态分为5种，即点状破裂、涟漪状破裂、线状破裂、区域破裂和随机破裂；其中点状和涟漪状破裂被认为可能是湿润性下降所致，如黏蛋白缺乏或脂质层异常；线状和区域状破裂则更多见于水液缺乏型干眼；随机破裂多见于蒸发过强类型干眼。泪膜破裂形态为干眼的亚型划分和治疗提供了便捷途径。

在干眼的程度判断和病因诊断中，传统的干眼问卷量表所具有的应用价值常被临床医师低估。干眼问卷量表采用有针对性的问题和等级评分方法，不仅可作为干眼初筛的工具，也可辅助判断干眼的程度，如眼表疾病指数量表推荐的诊断和分级标准（正常0~12分，轻度干眼13~22分，中度干眼23~32分，重度干眼33~100分）。此外，干眼问卷量表可梳理干眼发生的危险因素，从而进行初步的病因分析，如McMonnies量表将干眼的危险因素分为触发因素（包括环境、游泳、饮酒等）及相关因素（全身或局部用药史、关节炎、口干、甲状腺异常等），并将不同危险因素赋予分值并进行加权，其分值越高则表示干眼的可能性越大。中国干眼问卷量表也涵盖了目前已证实的干眼危险因素和诱发因素，包括配戴接触镜、角膜屈光手术、睡眠质量、环境因素、全身疾病、局部及全身用药史等，患者通过勾选相关的因素获得相应评分，最终加权分值越高则干眼的可能性越大。需要指出的是，国际量表在引入国内使用时须进行适用性评价，目前针对中国干眼患者生活工作环境特点、文化背景的中国干眼问卷量表已用于临床，为我国干眼的临床诊疗和研究提供了重要工具。因此，对于干眼的经典诊断技术需要不断进行优化和改良，挖掘并拓展其诊断价值，使其在干眼的精准诊断中继续发挥重要的作用。

（二）重视基于眼表影像的干眼诊断技术的标准化和智能化

近年来，新型眼表角膜成像技术的发展为干眼的病理改变提供了直接、便捷、丰富的结构和功能影像证据。如角膜神经调节泪液基础分泌，影响瞬目频率，对角膜上皮的功能起到营养支持作用。角膜神经功能评估已成为诊断神经源性干眼的重要依据^［11］。以往通过棉签法或角膜知觉计对角膜敏感性进行粗略判断或定量分析，间接推测角膜神经功能的变化状态。共聚焦显微镜可提供角膜神经的直接影像学证据，以角膜神经形态、分支、密度的变化判断角膜受损情况。非侵入性泪膜破裂时间检测是继传统的FBUT检测后新出现的非接触性泪膜稳定性检测方法，主要基于 Placido 盘测量可视图像原理，可检测泪膜完整性的变化，提供泪膜破裂的位点和时间。泪液干涉成像术可用于观察泪膜脂质层厚度和分布特征以及瞬目频率；红外成像技术可用于观察睑板腺结构细节；前节相干光层析成像术可实现泪河高度的多维测量^［15］。这些影像学技术可为干眼精准诊断提供更多客观细节，也可为干眼的发病机制、病理过程研究提供更多证据，而且更多可反应眼表病理生理状态的成像技术正在进一步开发中。当然，新兴的干眼影像学诊断技术在临床应用中也存在许多问题需要解决，如影像学检测虽然提供了非接触、弱干扰的检测环境，但是基于影像表征的检测如何与干眼的发病机制和亚型划分相结合和对应，与干眼的传统检测指标间的关联规律需进一步研究和归纳；此外，与具有明确诊断界值的干眼传统检测指标不同，新兴干眼影像学检测指标仍需要临床医师进行结果解读，临床医师的经验积累和对结果的判读存在个体差异^［16］。

随着成像设备革新、图像分析与人工智能技术不断发展，综合医学影像、数学建模、数字图像处理与分析和数值算法等学科交叉，可对医学影像特征进行可视化及数值化解读，从而弥补临床医师评估具有的主观性强、重复性差、观察细节有限等局限性，促进干眼诊断的标准化和精准化。如眼表炎性反应程度评估，既往主要依靠临床医师根据眼部充血状态进行粗略等级划分，近年临床采用眼外观拍照进行眼红指数分析，虽然做到了眼红的定量分析，但是难以围绕对炎性反应更加敏感的结膜微毛细血管网络进行分析。近年来Chen等和Deng等完成了眼微血管灌注地形图和血流速度的智能提取和生物测量，衍生出血管分形维数、血流速度、血流流量等分析参数，发现这些参数与眼表炎性反应状态具有相关性，并将其作为炎性反应性干眼诊断和分级的新指标。干眼导致角膜上皮出现不同程度损伤，以往采用染色成像和临床医师阅片方法进行损伤程度评分，存在可重复性差等问题，通过结合图像分析和深度学习训练，可实现角膜和结膜上皮损伤图片自动染色评分，为干眼角膜上皮损伤自动分级提供参考。针对睑板腺腺体功能难以判定的临床难题，基于像素级分割的睑板腺结构和功能检测，衍生出形态学细节参数如形变系数、扭曲度、腺体面积比等，可辅助诊断和分级睑板腺功能障碍。由于干眼是一组多因素多表征疾病，整合多种眼表影像信息进行联合诊断将成为提高诊断准确性的关键。采用人工智能算法进行多任务的智能决策建模，结合优质临床医师经验互化，构建干眼预测、诊断、分级及预后判断的智能系统，将促进干眼眼表影像学诊断技术更广泛地应用于临床。

（三）关注泪液靶向生物标志物检测在干眼诊断中的应用

泪液包含了2 000多种蛋白及至少90多种小分子代谢物，是眼表的综合性生物分子库，为眼病甚至全身疾病生物学信息评估提供了“窗口”。针对泪液成分进行研究，已拓展出各种泪液特定蛋白因子的评估技术，包括酶联免疫吸附技术、免疫印迹技术、微量体液高敏蛋白组学技术、即时检测技术等。泪液α淋巴毒素水平被证实与干眼眼表微环境免疫状态相关，基质金属蛋白酶9被证实与干眼眼表损伤相关，目前泪液α淋巴毒素和基质金属蛋白酶9已有商品化即时检测试剂盒。面对成分复杂的泪液，进行高通量筛查及高灵敏度成分检测，寻找反应疾病机制和泪膜成分变化的生物标记，是泪液靶向精准诊断策略的重要方向之一。

三、干眼精准诊断的推荐策略

在实现干眼精准诊断目标的道路上，不同的诊断技术各有其优势，进行正确选择和合理组合，有望更为准确进行干眼的定性、分级、病因诊断或亚型划分。干眼精准诊断的推荐策略：（1）采用干眼问卷量表、泪膜稳定性和泪液分泌量检查，对干眼进行定性诊断。患者进行干眼问卷量表评估时，须由专业评估者事先将问题逐个向受评估者解释清楚，保证受评估者可准确理解问题含义，必要时可由监护人协助（未成年人和智力低下、精神状态无法独立合作者），专业评估者根据受评估者的回答记录相应分值。若受评估者不能理解问题含义或无法回答问题，专业评估者也应将该情况如实记录。涉及多次症状对比时，建议使用同一问卷，并在一天中的同一时间段内进行。根据泪膜稳定性和泪膜破裂形态变化特征，结合泪膜分泌量，初步判断干眼的类型（水液缺乏型或蒸发过强类型）。（2）有条件的医疗机构可进一步进行影像学检查，结合角膜、结膜染色范围和睑板腺腺体红外成像细节评估，眼微血管灌注地形图和血流速度的改变，角膜神经结构变化等，分析干眼的程度以及是否属于免疫相关性干眼、角膜神经源性干眼、睑板腺功能障碍等干眼亚型。（3）借助实验室或商品化泪液组学检测试剂盒，进行泪液特定炎性反应标志物或组分检测，获得干眼亚型诊断的强化证据。

综上所述，干眼传统的经典诊断技术改良及对其蕴含的生物信息进行更为深入的挖掘；新兴眼表影像学指标标准化分析及智能化解读；泪液成分高通量、全方位检测分析以及对生物学指标的探索，均是干眼未来精准诊断的重要研究方向。此外，由于生命体是一个复杂的调控体系，疾病的发生和发展涉及基因变异、表观遗传改变、基因表达异常以及信号通路紊乱等诸多层次的复杂调控机制，进而呈现不同的病理损伤和临床症状与体征。因此，面对干眼的复杂性和个体化治疗要求，仅从单一层面或组分进行分析难免以偏概全，进行多组学联合分析，将有助于明确不同层次的生物信息特征及其与干眼的关联性，从而达到精准诊断，为个体化治疗提供线索，真正意义上实现干眼的精准诊疗。